《自然·医学》发表了一篇论文，科学家们对世界第二例对家族性AD具有抗性的病例进行了分析。该男性患者为常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）基因PSEN1E280A携带者，但直到67岁仍保持正常认知水平。他脑内具有极高的淀粉样蛋白斑块负荷水平，tau蛋白纤维缠结同样水平颇高，但在内嗅皮层中水平较低。

研究者发现他携带一种具有保护性的罕见突变RELNH3447R。该突变为功能获得性突变，表达产物能够更强地激活下游靶点并减少tau蛋白磷酸化。

或许，这会成为我们攻破AD的新出口。

(相关资料图)

论文题图

近40年来，该研究团队一直在持续追踪一个哥伦比亚的大家族，该家族成员普遍在44岁左右出现轻度认知障碍（MCI），并在49岁左右进展为痴呆，这是由于家族携带一种名为paisa的突变，也就是PSEN1E280A突变。

之前，研究者们在这个家族中发现了一个特殊的个体，那名女性在携带PSEN1E280A的同时，还携带两个APOE3Christchurch（APOE3R136S，APOECh）突变，这使得她的发病年龄比家族平均水平延后了近30年。

此次报道的病例为发现的第二例对家族性AD具有抵抗性的患者病例。该男性在完成5年教育后工作直至60来岁，已婚并育有两个孩子。他在67岁时首次认知评估表现出了些许语言学习能力障碍，并在70岁时因短期记忆和语言流畅性下降确诊为MCI；72岁时，他的语言能力进一步恶化，进展为轻度痴呆；73岁时，他需要帮助才能完成基本的和工具性日常活动，符合中度痴呆标准；74岁，他死于吸入性肺炎。

通过PET检查脑内蛋白沉淀，研究者发现，该男性患者在73岁时脑内β淀粉样蛋白（Aβ）斑块负荷水平显著高于家族中处于平均发病年龄的较年轻者（DVR 1.77 vs 1.51±0.13）；类似的，FTP测量的下颞叶tau缠结负担也与典型发病年龄者类似（SUVR 1.78），但在内嗅皮层（ERC）tau病理水平明显较低（SUVR 1.34）。

研究者认为，这个特征可能是他的保护表型的关键。

Aβ和tau病理水平对比

经过遗传分析，该男性患者是PSEN1E280A杂合子携带者，APOE3/APOE3，并非APOECh携带者，但他具有一个罕见的杂合突变RELNH3447R，这个突变被研究者称为RELN-COLBOS。

RELN编码蛋白Reelin能够调节tau蛋白磷酸化，并且在功能上与APOE密切相关。Reelin与APOE结合相同的受体VLDLr和APOEr2。

在原代培养的小鼠皮质神经元中，研究者发现，Reelin-COLBOS能够聚集和激活VLDLr和APOEr2，并显著增加下游Dab1磷酸化。

研究者还在tau病模式小鼠中进行了实验，STOCK Tg JNPL3Hlmc小鼠具有突变的tau基因，会自发产生tau缠结积累和特定脑区的神经元损失。转入RELN-COLBOS等位基因之后，雄性小鼠海马、延髓中的磷酸化tau蛋白显著减少，异常夹紧肢体等小鼠常见的tau病表现也得到了显著的恢复。

研究者认为，这足以说明RELN-COLBOS是一种功能获得性突变，对tau病有明显的保护作用。

小鼠tau病理和疾病表型都有显著改善

对比RELN-COLBOS病例和APOECh病例可以发现，二者在tau病理上具有较大的差异。APOECh病例除视觉初级皮层外，大多数脑区的tau病理显著降低，相较之下RELN-COLBOS病例的tau病理水平更高，仅在内嗅皮层具有较低的tau病理水平。

可以认为，内嗅皮层是RELN介导的保护作用的关键。

二者的尸检样本病理

这名男性患者的姐妹也具有相同的基因型，并在64岁时诊断为严重痴呆。根据家人反馈，她在58岁时表现出了甲状腺功能减退、高血压、抑郁和认知能力下降，并在61岁时进展为痴呆。显然，她受到的保护效果不如文中男性病例，研究者认为这与她痴呆发病前遭受过头部外伤并接受了全身麻醉手术有关。即使如此，她的MCI发病时间仍比预期晚了14年。

从某种角度来说，这个病例带来的新发现大大挑战了AD主要由Aβ驱动的假说。这名患者在具有高水平Aβ病理的情况下仍保持了长时间的正常认知，这无疑令AD的真相显得更为复杂。格拉斯通研究所的神经病学家Yadong Huang在评论文章中表示，AD或许存在多种亚型，其中只有一部分由Aβ驱动，更多途径的疗法是有必要的。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-023-02318-3

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-023-01610-z